Targeted biomarker analysis in CSF and plasma from patients with Parkinson’s disease (In English)

Bakgrund

Orsakerna till PS är sannolikt flera och för att förbättra utvecklingen av effektiv behandling måste kunskapen om de bakomliggande faktorerna förstås på en grundläggande, molekylär nivå. Dessutom liknar PS i sin kliniska bild en rad andra sjukdomar, t.ex, multipel systematrofi (MSA) och progressiv supranukleär pares (PSP) vilket ger risk för felaktigheter i diagnosen. Vi söker nu förstå de molekylära mekanismerna som gör att PS och andra parkinsonliknande sjukdomar uppstår och varför förloppet inom dessa sjukdomar kan vara så varierande. För utvecklandet av nya läkemedel är det mycket viktigt att diagnosen är korrekt och att typen av PS är så välkarakteriserad som möjligt. I kliniska prövningar med personer med PS där de molekylära orsakerna varierar, kan effekten av testade läkemedel skilja sig avsevärt. Detta kan leda till att läkemedel anses misslyckade medan de i själva verket kan vara effektiva mot mer väldefinierade patienter.

Mål för projektet

Trots stora ansträngningar för att identifiera sjukdomsgener som leder till PS, är genetiska orsaker kända hos mindre än 10%. Detta beror på att de flesta sjukdomar utvecklas på grund av små förändringar i många gener och i kombination med effekter från vår omgivning (infektioner, miljö, diet och livsstil). För att förstå effekterna av dessa faktorer måste vi studera hur genprodukterna påverkas. Vi har ägnat lång tid åt att identifiera proteiner som är kopplade till olika parkinson-sjukdomar i blod och cerebrospinalvätska (vätska som omger hjärnan). Nu går vi vidare för att vi att säkerställa de identifierade biomarkörämnenas betydelse och finna ytterligare viktiga ämnen i prover som insamlats innan sjukdomen börjat ge sina första symtom, i det tysta skedet av sjukdomen.

Arbetsplan

I en hälsoundersökning av friska (Västerbottens län) har prover under många år insamlats från 130.000 friska frivilliga varav nästan 500 därefter utvecklat PS och liknande sjukdomar. Vi kommer att använda väletablerade och avancerade analytiska metoder i vårt laboratorium för att detektera många blodproteiner samtidigt. Proverna jämförs med personer av samma kön och ålder men som inte utvecklat de nämnda sjukdomarna. Med dessa prover är vår förhoppning att kunna avslöja de molekylära orsakerna till de tidigaste stadierna av sjukdomen. Förutom möjligheten att skapa prognostiska metoder för att förutsäga sjukdomens fortsatta utveckling så kan dessa markörer möjligen även exponera helt nya mål för läkemedelsbehandling. De insamlade proverna sträcker sig i många fall långt in i senare skeden vilket gör att vi även kan följa hur de molekylära markörerna förändras under sjukdomens progression.

Betydelsen av projektet

Genom tillgång till en unik samling av prover från tidpunkten före insjuknandet till långt in i sjukdomsförloppet (liknande provsamlingar finns ingen annanstans), samt tillgång till mycket avancerad analytisk apparatur har vi möjlighet att studera flera mycket viktiga frågor:

• vad beror sjukdomen på (dvs vilka mekanismer gör att sjukdomen uppstår och hur långt före sjukdomens kliniska uppträdande kan dessa upptäckas);
• finns förändringar i blodet som gör att diagnosen underlättas (dvs finns unika förändringar som bara ses vid PS men ej vid andra liknande sjukdomar);
• kan man förbättra behandlingen av sjukdomen (dvs finns kunskap om sjukdomens orsaker och mekanismer som går att påverka).

Vår forskning har möjlighet att belysa alla dessa viktiga frågor och därigenom kunna förbättra tillvaron för personer med PS och liknande sjukdomar.

In English

Summary

When movement symptoms can be used to diagnose Parkinson´s disease, more than 50 percent of the dopamine neurons of the substantia nigra region of the brain are already dead. Earlier diagnosis will improve development and effectiveness of any future medications. By capitalizing upon a world unique biobank material collected in Northern Sweden from pre-symptomatic volunteers, we will identify early molecular indications predictive of future progression to PD.

Background

Parkinson’s disease is likely a group of clinically similar diseases that have distinct causes that need to be dissected at the molecular level to improve development of therapies and medical care. Furthermore, PD has broad overlap in clinical symptoms with the Parkinsonian disorders, multiple system atrophy (MSA) and progressive supranuclear palsy (PSP). We seek a reveal the molecular differences between distinct early stage causes of disease prior to the clinically similar late stage. Differences between parkinsonian disorders may be difficult to see at the clinical level, but at the level of drug development they can be catastrophic. In clinical trials, if PD patients are grouped together that have distinct molecular causes of the disease, they can respond very differently to the tested medications. This could cause some drugs to fail trials that may succeed in more targeted studies.

Objectives of the Project

Although exhaustive efforts have been devoted to identifying disease genes leading to PD, genetic causes are known in less than 10% of cases. This is due to the fact that most diseases develop due to small changes in many genes combined with effects of infections, environment, diet and lifestyle. To analyze the end result of these factors, we must measure molecular changes downstream of genes. We have spent many years identifying which proteins are linked to different parkinsonian disorders in blood and CSF. Now we will validate previously identified biomarkers and uncover new candidates in pre-symptomatic samples.

Work Plan

The Northern Sweden Health and Disease Study has collected samples over many years from 130.000 healthy volunteers of which nearly 500 subsequently developed parkínsonian disorders. We will use well-established analytical techniques in our laboratory to quantify many blood proteins simultaneously. We will perform discovery studies using these pre-symptomatic samples to reveal molecular causes of the earliest stages of disease. These molecular markers can identify novel drug targets as well as predictors of future development of disease. We will also perform targeted validation of many candidate biomarkers previously identified from later stage disease samples to determine if these are altered at the earlier stages of disease.

Importance of the Project

The beauty of this proposal is that we are not starting over, but starting to use clinical samples that have never previously been available. Such resources for identifying and validating biomarkers of disease are unique. We will identify and validation a platform of protein biomarkers that can be translated into a clinical and drug development resource that can greatly increase the likelihood of finding curative therapies for parkinsonian disorders. These molecular biomarkers can be used as a surrogate clinical endpoint similar to the way cholesterol levels are used to prevent cardiovascular disease events.